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人才强校 | 沈建忠集团在广谱抗菌增效剂研发上取得第一进展

动医学院 2020年05月19日 报道 浏览次数:

资金网讯 5月18日,热学顶级期刊Nature Microbiology在线发表了热竞技游戏竞技动物医学院沈建忠博士团队题为“A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens”的篇章。该研究发现了一种新颖广谱抗菌增效剂,能够恢复多重耐药革兰氏阴性菌对多种抗菌药物的敏感性,为合理用药和诊治多药耐药病原菌感染提供了新策略。(https://www.nature.com/articles/s41564-020-0723-z

抗菌药物的大范围、不合理使用加速了开拓性细菌的产生和传播,导致多种抗菌药物对细菌感染的实效降低,甚至无效。为保护人类健康和金融业健康持续发展,付出有效的诊治方案和搜索新型抗菌药物或抗菌增效剂势在必行。最新抗菌药物及替代物的调研成本高昂,首期长;形容较于新药开发,增长现有抗菌药物的实效,资金相对较低,且安全高效,成为近年的研讨热点。当前临床上试用的抗菌增效剂主要有两类,暌违是上世纪七十年代和八十年代上市之磺胺增效剂和β-内酰胺酶抑制剂。这两类增效剂均只能提高某一类抗菌药物的诊治作用,但随着多重耐药菌特别是革兰氏阴性耐药菌的周边流行,鉴于她作用机制的单一性已导致这两类增效剂在诊治上的使用价值凸显不足。

追寻新型广谱抗菌增效剂是增长现有抗菌药物疗效,延长其使用寿命的根本方式。在该研究中,最先报道了一种新颖线性短链广谱抗菌增效剂SLAP-S25,可以增进多种临床常用抗菌药物如四环素、永远霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素对数以万计耐药大肠杆菌以及其他耐药的革兰氏阴性菌的抗菌效果。研讨表明SLAP-S25和多粘菌素联合利用恢复了10种不同之多粘菌素耐药革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性,但对肺炎克雷伯菌则需使用SLAP-S25和另外门类抗菌药联用策略。同时,SLAP-S25和多粘菌素联合利用有效控制了87株临床分离的多粘菌素耐药大肠杆菌的发育。另外,SLAP-S25不仅能恢复携带多粘菌素耐药基因mcr的革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性,还能降低其用药量,为保护多粘菌素类药物作为抗革兰氏阴性菌感染的“说到底一道防线”提供了新思路和艺术支持。

 

贪图1  SLAP-S25提高多种抗菌药物对革兰氏阴性菌的抗菌效果

穿越构效关系分析揭示SLAP-S25的苯环侧链是她发挥作用的惯性中心。察觉SLAP-S25与革兰氏阴性菌外膜主要成份脂多糖(LPS)构成后破坏外膜完整性,导致外膜通透性增加。诙谐的是,SLAP-S25与LPS的结缘不受MCR酶修饰的影响。事后,SLAP-S25靶向识别细菌内膜的磷脂酰甘油(PG),推测其与PG头部基团的磷酸根结合,追加细菌内膜的通透性。SLAP-S25穿越双重作用大大加强了革兰氏阴性菌内膜和外膜的通透性,促进多种抗菌药物在细菌的胞内累积,因而发挥增效作用。值得注意的是PG表现细菌内膜组分中常见生活的膜磷脂分子,但在哺乳动物中各路很低。这进一步说明了SLAP-S25的高选择性和多样性,保护了低细胞毒性和溶血性,有较好的新药潜力。

贪图2  SLAP-S25靶向识别磷脂酰甘油(PG)

在三种动物感染模型,包括大蜡螟细菌感染模型,小鼠腹膜炎-脑血栓模型,小鼠腿部感染模型中,SLAP-S25与多粘菌素联合利用显著增长了多耐药大肠杆菌感染大蜡螟和小鼠的利率,降低了小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器中的细菌载量。另外,在腿部感染模型中,SLAP-S25及多粘菌素联合利用也明显降低了小鼠腿部的细菌载量。


贪图3  SLAP-S25和多粘菌素联合利用具有优秀的体内治疗作用

上述结果表明,SLAP-S25是一种新颖抗菌增效剂的先导化合物,具有较出色的实绩药性。同时,新发现的药品作用靶点PG为活性分子筛选和新颖抗菌药物开发提供了新思路。接轨将围绕SLAP-S25的打算机制展开深入的研讨,为她诊治应用提供多少支持,落实多重耐药革兰氏阴性病原菌感染的迅猛治疗。


贪图4  SLAP-S25图机制示意图

热竞技游戏竞技动物医学院博士研究生宋玫蓉和刘源为共同根本作者,引进的“典型人才”朱奎讲课和沈建忠博士为共同通讯作者。资金研究获得了国家自然科学基金(31922083、21861142006)和高层次引进人才科研启动经费等项目资助。


义务编辑: 马文哲
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